INSTITUT FÜR

BIOLOGIE

Die Entstehung der emotionalen Bindung zu den Eltern löst beim Neugeborenen eine Vielzahl von mrphologischen, physiologischen und metabolischen Änderungen in meso-cortico-limbischen System aus. Diese erfahrungs- und lerninduzierte synaptische Reorganisation findert i mRahmen einer umwelt- und erfahrungsinduzierten, aktivitätsabhängigen Synapsenselektion statt und umfasst sowohl die Bildung neuer synaptischer Kontakte als auch die selektive Stabilisierung von Synapsen. Durch diese neuronale und synaptische Reorganisation werden die Schaltkreise des Gehirns, insbesondere deslimbischen Systems präzisiert, und somit wird eine effizierte synaptische Matrix geschaffen, die die Grundlage für das Lernen im Erwachsenenalter bildet. Eine umfanfreiche, adäquate sensorische, motorische und emotionale Förderung in den ersten Lebensmonate/-jahren lässt demnach optimierte neuronale Schaltkreise entstehen, während Störungen früher emotionaler Lernereignisse, induziert durch sozio-emotionale Deprivation oder traumatische Erfahrung, höchstwahrscheinlich zu Disorganisation und Minderfunktion synaptischer Einheiten führen. Solche unvollständigen oder fehlerhaften synaptischen Netzwerke könnte, u.a. geistige Retardierung verursachen, oder auch bestimmten klinischen Syndromen, zum Beispiel Psychosen, Neurosen, ADHD oder Autismus, zu Grunde liegen.

Am südamerikanischen Nager Octodon degus untersuchen wir die akustische Filialprägung und den Einfluss traumatischer emotionaler Erfahrungen (Störung der Eltern-Kind-Interaktion) und Stress auf die funktionelle Reifung limbischer Hirnareale.

Warum die Strauchratte, der Degu (Octodon degus) als Tiermodell?

Diese mit dem Meerscheinchen verwandte Nagerart, ist uns Menschen in vielerlei Art recht ähnlich:

• Degujunge werden mit funktionierenden sensorischen Systemen geboren (offene Augen udn Ohren),
• ihre postnatale Entwicklung ist langsam, d.h. Entwöhnung und sexuelle Reife sind spät, ihre Abhängigkeit von der Fürsorge der Eltern ist lang,
• Deguväter beteiligen sich sehr intensiv an der Aufzucht ihrer Jungen,
• sie zeigen komplexe Familien- und Sozialstrukturen,
• sie benutzen komplexe Vokalisation für die Kommunikation zwischen Eltern die Neugeborenen werden auf die Stimme ihrer Mutter geprägt.

Wie wirkt sich die Interaktion zwischen Eltern / Mutter auf die Reifung des Präfrontalcortex aus?

Geleitet von unserer Arbeitshypothese, dass frühe postnatale Erfahrungen und Lernprozesse mit Änderungen der synaptischen Verbindungen im limbischen System einhergehen, untersuchten wir den Einfluss der vokalen Kommunikation zwischen Mutter und Neugeborenen auf die funktionelle Entwicklung des limbischen Cortex / Präfrontalcortex.

Metabolische Studien und Verhaltensuntersuchungen in Zusammenarbeit mit der Abteilung von Gerd Poeggel (Universität Leipzig) zeigten, dass, ...

• ... Degujunge in den ersten Lebenstagen auf den Lockruf ihrer Mutter "geprägt" werden, d.h. sie bilden eine Assoziation zwischen Lockruf und einer positiven emotionalen Situation (gesaugt werden, Wärme, emotionale Zuwendung von der Mutter)
• ... die Präsentation des mütterlichen Lockrufs eine erhöhte Aktivität (gemessen als Aufnahme von 14C-Fluorodesoxyglukose) im präcentral medialen und anterioren cingulären Cortex bei den Jungtieren induziert, die die emotionale Bedeutung dieser Laute gelernt Müttern aufgezogen wurden, also keinerlei Vorerfahrungen mit diesen Laut hatten, zeigen diese Aktivierung nicht.
• ... die Stimme der Mutter, insbesondere deren emotionaler Gehalt, aktiviert demnach limbische Regionen und stimuliert vermutlich dadurch deren funktionelle Reifung.
• ... die deprivierten Tiere im Alter von 14 bis 45 Tagen eine gesteigerte Aktivität zeigen, wenn sie in eine für sie fremde Umgebung gesetzt werden. Dadurch hinaus reagieren sie in dieser Situation nicht mehr auf die Lockrufe der Mutter, und sie rufen auch selbst nicht mehr aktiv nach der Mutter.

Quantitative Untersuchungen zum dopaminergen und serotonergen System zeigten, dass wiederholter oder chronischer Elternentzug die synaptische Reifung des limbischen Systems beeinflussten.

• Bereits nach sehr kurzer Trennung von den Eltern zeigen sich Änderungen in der Dichte von D1-Rezeptoren, 5HT1A, GABAA und NMDA-Rezeptoren im Präfrontalcortex, Hippocampus und Amygdala.
• Nach wiederholter stundenweiser und späteren chronischer Trennung von der Familie ändert sich im Präfrontal- und Orbitofrontalcortex die Dichte dopaminerger und serotonerger Faser.

Quantitative, autoradiographische Analyse der Dopamin-Rezeptoren vom D1-Typ (links) und der NMDA-Rezeptoren (rechts) im medialen Präfrontalvortex (PrCM = precentraler medialer Cortex, ACd = anterorer congulärer Cortex, PL = prälimbischer Cortex, IL = infralimbischer Cortex, Ai = agranulärer insulärer Cortex)

BILD

• Eine tägliche stundenweise Trennung von der Familie während der ersten drei Lebenswochen führt im Präfrontalcortex zu einer Vermehrung dendritischer Spines (exzitatorische Synapsen), die einhergeht mit einer Verminderung von Schaftsynapsen (exzitatorisch oder inhibitatorisch).

• In Zusammenarbeit mit Bernhard Bogerts, (Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, Otto-von-Guericke Universität Magdeburg) wirden im Nucleus accumbens nach wiederholter Trennung von Eltern und nachfolgender sozialer Isolation Änderungen der synaptischen Dichte nachgewiesen.
• In Zusammenarbeit mit der Abteilung von Menahem Segal (The Weizmann Intitue, Israel) analysieren wir die zellulären und molekularen Mechanismen von synaptsicher Plastizität im Zusammenhang mit genetischen und umweltinduzierten Geistesstörungen.

Wir konnten zeigen, dass...

• ...hippocampale Nervenzellen von FMRI-Knockout Mäusen (Tiermodell für das fragile X Mental Retardation Syndrome) in vitro weniger Spinessynapsen besitzen als die Zellen der Wildtyp-Mäuse.
• ...24h nach pharmakologischer Erhöhung der neuronalen Aktivität die Hippocampusneurone ihre Spinesynapsen reduzieren
• ...dieser aktivitätsinduzierte Spineverlust auch bei den Hippocampusneuronen auftritt, dennen das FMRP (fragile X mental retardation protein) fehlt. Dies widerlegt die bisherige Annahme, das FMRP essentiell für synaptische Plastizität ist.

Schlussfolgerungen aus den tierexperimentellen Ergebnissen:

• Vor allem die sehr frühen emotionalen Erlebnisse, d.h. nach der Geburt und in den ersten Lebenswochen (Nager)  bzw. Jahren (Primaten incl. Mensch) wirken sich nachhaltig ("prägend") auf die Entwicklung des Gehirns (limbisches System) und des Verhaltens aus.
• Ein inakter Eltern-Kind-Kontakt ist von essentieller Bedeutung für die Entwicklung der Hirnfunktion und des Verhaltens.
• Eine wiederholte zeitweise, oder chronische Trennung von den Eltern verändert Verhaltensstrategien und induziert kurzfristige und langfristige Veränderungen von Transmitter- und Rezeptorsystemen und veränderte Dichten der Spine- und Schaftsynapsen in limbischen Regionen.